调整泊那替尼/普纳替尼剂量可保持疗效并改善慢性粒细胞白血病的毒性

根据发表的2期OPTIC试验（NCT02467270）的5年随访数据，在患者达到反应后减少泊那替尼/普纳替尼（ponatinib）-Iclusig剂量可使三线慢性期慢性粒细胞白血病（CML）获得最佳的长期风险益处。试验数据显示，在意向治疗人群中，60%每天接受45mg（n=94），30mg（n=95）和15mg（n=94）泊那替尼治疗的患者达到BCR：：ABL1反应至少为1%，分别为60%，41%和40%。在每个剂量组中，中位反应时间分别为6.0个月（范围2.9-21.1），3.1个月（范围2.9-45.0）和6.2个月（范围2.9-33.1）。

在5年时，45mg队列中68.8%（95%CI，53.9%〜79.8%）的患者保持了反应，30mg队列中74.4%（95%CI，56.3%〜85.8%）保持了反应，15mg队列中84.3%（95%CI，65.9%〜93.2%）。值得注意的是，那些每天接受45mg和30mg 泊那替尼剂量的患者在获得反应后，其剂量降至15mg。这些数据证实，在优化的剂量方案中，泊那替尼是一种安全的药物。对于第二代TKI失败的患者，尤其是患有耐药性疾病的患者，应考虑使用泊那替尼。

就安全性而言，45 mg队列中100%的患者经历了任何级别的治疗紧急不良反应（TEAE），而30 mg和15 mg队列中为97.9%。在每个队列中，分别有70.2%，66.0%和68.1%的患者经历了3级或4级TEAE。此外，45 mg队列中有40.4%的患者经历了严重的TEAE，30 mg队列中有35.1%，15 mg队列中有41.5%。每个队列中24.5%，19.1%和20.2%的患者因TEAE而停止治疗。

这项研究表明了几件事。它显示的第一件事是，对泊那替尼剂量时间表的优化使药物更加安全。

OPTIC试验如何评估慢性粒细胞白血病中的泊那替尼？

开放标签试验招募了至少18岁的患者，这些患者对至少2种TKI或BCR：：ABL1 T315I突变具有抗性。患者还需要具有2或更少的ECOG表现状态，足够的肾和肝功能以及正常的胰腺状态如果患者在前2周内接受了批准的TKIs，研究药物，干扰素，阿糖胞苷或免疫治疗，在第一次给药的前60天内接受了自体或同种异体干细胞移植，或者之前曾接受过泊那替尼治疗，则不包括在试验中。

患者被随机分配接受每日剂量为45 mg，30 mg或15 mg的泊那替尼。45 mg和30 mg队列中的患者在达到至少1%的BCR：：ABL1反应后，其剂量降至15 mg。AE允许剂量减少至10 mg，如果患者在连续2次评估中失去至少1%的BCR：：ABL1反应，也允许剂量重新增加。

泊那替尼是在2006年左右开发的，最初的研究是以每天45毫克的剂量进行的。[初步研究]表明，泊那替尼可能是最有效的BCR：：ABL1 TKIs之一，但它每天45毫克也有毒性。OPTIC试验随后回来，以解决泊那替尼的不良反应问题，并看看是否可以使用更安全的时间表，同样有效。

BCR：：ABL1在12个月时至少有1%的反应是试验的主要终点。次要终点包括BCR：：ABL1反应至少为0.1%，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）以及安全性和耐受性。

基线特征显示，45 mg队列患者的中位年龄为46岁（范围19-81），30 mg队列患者的中位年龄为51岁（范围21-77），15 mg队列患者的中位年龄为49岁（范围18-81）。45 mg和15 mg队列中的大多数患者为男性（53%；56%），而30 mg队列中的大多数患者为女性（60%）。在每个剂量组的44%，37%和42%的患者中发现了基线时的BCR：：ABL1突变。

OPTIC显示了泊那替尼的哪些其他数据？

45 mg（95%CI，63.5-NE）和15 mg（95%CI，45.8-NE）队列的中位PFS均不可评估（NE），而30 mg队列的中位PFS为75个月（95%CI，45-NE）。45 mg，30 mg和15 mg组的五年PFS率分别为63.1%（95%CI，51.2%〜72.8%），57%（95%CI，43.0%〜68.8%）和60.1%（95%CI，47.0%〜71.0%）。

每个给药队列患者的中位OS均为NE（95%CI，NE-NE）。45 mg，30 mg和15 mg组的5年OS率分别为85.1%（95%CI，75.8%〜91.1%），83.3%（95%CI，73.4%〜89.8%）和86.4%（95%CI，77.3%〜92.0%）。对于基线时BCR：：ABL1 T315I突变的患者，45 mg，30 mg和15 mg组的5年OS率分别为86.3%（95%CI，63.2%〜95.4%），61.7%（95%CI，37.7%〜78.7%）和31%（95%CI，44.1%〜85%）。此外，对于基线时除T315I以外的BCR：：ABL1突变患者，这些突变率分别为79.8%（95%CI，49.4%〜93.0%），92.3%（95%CI，56.6%〜98.9%）和81.6%（95%CI，53.0%〜93.7%）。

[光学试验]还显示，T315I突变患者的生存率得到了改善，这一点非常重要。5年生存率为86%，这是很高且令人惊讶的。这些数据告诉了我什么？它告诉我，对于BCR：：ABL1 T315I突变的患者，从45 mg开始并减少剂量计划非常重要。对于其他突变或无突变的患者，我们总是可以从30 mg开始，并将剂量减少到15 mg。

对于T315I以外突变的患者，BCR：：ABL1反应至少为1%，对于45 mg队列为56%，对于30 mg队列为40%，对于15 mg队列为50%。BCR：：ABL1 T315I突变患者的这些发生率分别为64%，25%和16%。每个队列患者最常见的任何级别血液学TEAE是血小板减少症，发生率分别为43.6%，38.3%和38.3%。最常见的任何级别的非血液学TEAE是高血压，每个队列的发生率分别为33%，41.5%和29.8%。

泊那替尼剂量方案的优化使药物更加安全。我们发现动脉闭塞事件，静脉闭塞事件的发生率要低得多，高血压和皮疹的发生率也要低得多。[泊那替尼]在较低的剂量方案下是一种更安全的药物。

参考资料：https://www.onclive.com/view/ponatinib-dose-adjustments-preserve-potency-and-improve-toxicity-in-cml