镭-223不能提高卡博替尼（Cabozantinib）在mRCC中的无SSE生存率

根据发表的2期根治性试验（Alliance A031801；NCT04071223）的结果，在卡博替尼（Cabozantinib）-Cabometyx中加入二氯化镭（Xofigo）并不能改善症状性骨骼无事件生存期（SSE-FS）与转移性肾细胞癌（mRCC）和骨转移患者单独使用卡博替尼相比。在中期分析中跨越预先设定的无效边界后，试验停止了应计。

在98例患者的最终分析中，中位SSE-FS为16.7个月（90%CI，13.5-39.6），联合使用卡博替尼为17.6个月（90%CI，11.5-24.5）（分层HR，1.46；90%CI，0.86-2.51；单侧P=0.12）。次要终点在数值上有利于单药治疗组，但显示出较宽的置信区间：中位总生存期（OS）为28.3个月vs 19.7个月（分层HR，1.40；95%CI，0.70-2.79；P=0.34），中位无进展生存期（PFS）为10.3 vs 10.5个月（分层HR，1.37；95%CI，0.74-2.53；P=0.32），确诊客观缓解率（ORR）为19.4%vs 25.0%（P=0.78）。

研究设计

根治性登记的患有任何组织学的mRCC和至少1例先前未接受过照射的骨转移的患者，这些患者未接受过治疗或曾接受过全身治疗，但之前没有接受过卡博替尼或镭-223治疗。患者被随机分配1:1到卡博替尼加镭-223（n=48）或单独使用卡博替尼（n=50），由国际mRCC数据库联盟（IMDC）风险组分层，破骨细胞靶向治疗（OTT）使用，既往治疗状态和基线阿片类药物使用。除非禁忌，否则所有患者均同时接受双膦酸盐或狄诺塞麦的OTT治疗。在每个28天周期的第1天，以1.49μCi/kg的剂量给予镭223，最多6个周期；卡博替尼在第1周期以40mg开始，在联合治疗组中从第2周期升级到60mg，而单药治疗组的标准日剂量为60mg。

数据和安全监测委员会建议，在对90名患者（50例SSE-FS事件）进行预先指定的中期无效分析后，分层HR为1.24（95%CI，0.62-2.48），跨越了Wieand rule无效边界。最终分析包括所有98名入选患者，中位随访时间为13.1个月。

安全性和耐受性

联合组69.6%的患者发生3级或更高级别的不良事件（AE），而单独使用卡博替尼组为75.5%。血液学毒性更常见，包括任何程度的贫血（76.1%比59.2%），中性粒细胞减少（45.7%比14.3%）和淋巴细胞减少（50.0%比34.7%；3级以上，26.1%比14.3%）。在至少5%的任何一组发生的3级或更高级别AE中，腹泻（13.0%比6.1%）和败血症（6.5%比0%）的发生率更高，单独使用卡博替尼治疗高血压（0%比20.4%）和掌底红细胞感觉异常综合征（0%比12.2%）。据报道，双臂共有6例治疗中死亡。

临床背景和局限性

SSE-FS HR的分层和非分层估计差异很大（1.46比0.97；90%CI，0.62-1.51），这表明四因素分层模型可能相对于样本量被过度参数化-他们说，在解释主要终点时需要谨慎。

2019年12月至2025年12月，激进的患者登记在册，这一时期的特点是越来越多的一线使用基于免疫检查点抑制剂的方案，作者说，这可能通过排除一些已经接受卡博替尼治疗的患者而引入了选择偏倚。卡博替尼之前在3期METEOR试验（NCT01865747）中显示出优于依维莫司（Afinitor）的PFS益处，包括骨转移亚组。根据3期ALSYMPCA试验（NCT00699751）中显示的OS益处，镭-223被批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌。

RADICAL旨在避免在3期ERA-223试验（NCT02043678）中将镭223与阿比特龙联合使用时出现骨折信号，要求同时进行OTT并排除即将发生骨折风险的患者；组合臂没有出现骨折信号。这两项努力都需要使用新药替代镭223的额外数据。

参考资料：https://www.targetedonc.com/view/radium-223-does-not-improve-sse-free-survival-with-cabozantinib-in-mrcc